Prey raconte l'histoire de Tommy, un mécanicien cherokee coincé dans une réserve indienne, sans aucun avenir. Mais sa vie va être complètement bouleversée le jour où il est contraint de réveiller des pouvoirs spirituels depuis longtemps oubliés.
Enlevé par un inquiétant vaisseau mère placé en orbite autour de la Terre, Tommy se lance dans une incroyable aventure ou se côtoient imaginaire et réel, pour tenter de sauver sa vie et celle de sa petite amie, et pourquoi pas la planète toute entière.
Prey raconte une histoire sérieuse et sombre, s'inspirant d'authentiques légendes de la mythologie cherokee. Les thèmes du sacrifice, de l'amour et de la responsabilité y sont développés.
Les joueurs entrent dans un monde véritablement imprévisible. La majeure partie du jeu se déroule dans un vaisseau extraterrestre, une entité vivante géante capable de sentir la présence de Tommy et de réagir.
Prey utilise la formule du "mono-mythe" développée par Joseph Campbell, dans son livre "Le Périple du Héros" ("The Hero's Journey"), pour guider le personnage principal. Le travail de Campbell sur la structure d'un mythe a été rendu célèbre par George Lucas qui l'a utilisé pour son héros Luke Skywalker, dans la saga Star Wars.